La evolución del cáncer es matemática: Los procesos aleatorios pueden explicar por qué las células tumorales resisten los tratamientos

El cáncer a menudo se ve como una enfermedad que surge de mutaciones genéticas que hacen que las células se dividan sin control e invadan otras partes del cuerpo. Pero la propagación de células lejos de sus orígenes es en realidad un proceso normal en algunos casos. El embrión entra en el útero durante el embarazo temprano. Las células inmunes se propagan desde los ganglios linfáticos a los sitios de infección para atacar las bacterias invasoras. Y las células germinales migran a donde estará la gónada durante el desarrollo humano temprano.

El cáncer no es una enfermedad uniforme. Más bien, el cáncer es una enfermedad de plasticidad fenotípica, lo que significa que las células tumorales pueden cambiar de una forma o función a otra. Esto incluye volver a estados menos maduros y perder su función normal, lo que puede provocar resistencia al tratamiento o cambiar su tipo de célula por completo, lo que facilita la metástasis. (*)

Además de los cambios directos en su ADN en el cáncer, un impulsor clave de la progresión del cáncer es donde y cuando se activa su ADN. Si su ADN contiene las «palabras» que deletrean genes individuales, entonces la epigenética es la «gramática» de su genoma, diciéndole a esos genes si deben activarse o desactivarse en un tejido dado. Aunque todos los tejidos en el cuerpo tienen casi exactamente la misma secuencia de ADN, todos pueden llevar a cabo diferentes funciones debido a modificaciones químicas y estructurales que cambian qué genes se activan y cómo. Este «epigenoma» puede verse influenciado por exposiciones ambientales como la dieta, agregando una dimensión a cómo los investigadores entienden a los impulsores de la salud más allá del código de ADN heredado de sus padres.

¿Qué es la estocasticidad?

La estocasticidad es un concepto matemático que se refiere a la idea de que la aleatoriedad de los pasos en un proceso afecta la previsibilidad de su resultado. Albert Einstein estudió este concepto aplicado al movimiento de partículas suspendidas en un líquido o gas. Los investigadores pueden aplicar estocasticidad para estudiar la propagación, la resistencia y la evolución de Covid-19, el comportamiento del mercado de valores y casi cualquier juego dentro de un casino.

Una forma clave de medir la estocasticidad de un proceso es la entropía, que cuantifica el grado de incertidumbre en un resultado. Por ejemplo, un lanzamiento de monedas justo tiene una entropía de una o baja información, porque no hay forma de predecir si el lanzamiento de monedas será cabezas o colas. Pero un lanzamiento de monedas ponderado tiene una entropía de cero, o alta información, ya que el resultado ya se conoce y no se obtendrá información nueva arrojando la moneda.

Los investigadores pueden usar la entropía para medir la cantidad de ruido informativo en las telecomunicaciones. La entropía también puede ayudar a los jugadores a vencer el juego de Wordle. La palabra con mayor entropía y, por lo tanto, la nueva información esperada más grande después de cada suposición sería su mejor opción.

Los biólogos experimentales y computacionales están utilizando entropía para comprender la aleatoriedad subyacente en cómo se organizan internamente las células, responden a las señales ambientales y los tejidos maduros y forman.

La estocasticidad en la epigenética es fundamental para ver cómo evoluciona el cáncer. Por ejemplo, una condición llamada esófago de Barrett ocurre cuando las células sanas en el esófago desarrollan mas características de lo que normalmente tienen las células que recubren el intestino, lo que puede conducir al cáncer de esófago. Esto es causado por cambios aleatorios progresivos en el código epigenético, y este cambio ocurre más rápidamente una vez que alcanza un cierto umbral. La naturaleza estocástica de estos cambios epigenéticos también conduce a una mayor entropía en la función de esos genes y la progresión hacia el cáncer.

Al medir la actividad génica y los cambios epigenéticos de las células individuales, los biólogos y los matemáticos pueden comparar la entropía en las células cancerosas con las células normales que las rodean. Los científicos ahora están comenzando a identificar regiones del genoma que median la estocasticidad en el cáncer. Un estudio que aún no se ha revisado por pares descubrió que la entropía está relacionada con la forma en que los cromosomas se compactan físicamente en el núcleo, otro mecanismo epigenético clave para controlar la actividad génica en el cáncer.

También hay una conexión entre la entropía y el envejecimiento. Mis colegas y yo descubrimos que el envejecimiento humano está asociado con un aumento en la entropía epigenética en la piel dañada por el sol. Partes del genoma que tienen una alta entropía experimentan una mayor pérdida de información epigenética en la piel expuesta al sol, lo que puede conducir al cáncer. Recientemente, los investigadores han identificado el daño del ADN como causa de esta entropía asociada a la edad en ratones. Por lo tanto, si la entropía epigenética aumenta en el envejecimiento y está relacionada con el daño del ADN, podría ayudar a explicar por qué el riesgo de cáncer aumenta con la edad.

Al identificar cómo la entropía epigenética desencadena el cáncer, los científicos podrían detectar mejor el cáncer en sus primeras etapas y diseñar medicamentos que reducen la entropía y, por lo tanto, disminuyan el riesgo de propagación de tumores y resistentes al tratamiento.

Y quizás lo más importante, la entropía epigenética muestra que no puede entender completamente el cáncer sin matemáticas. La biología se está poniendo al día con otras ciencias duras en la incorporación de métodos matemáticos con experimentación biológica.

Hasta siempre.

Carlos Tigre sin Tiempo (CAVP)

(*): Resumido y traducido del Profesor de Ingenieria Biomedica: Andrew Feinberg de la Universidad Johns Hopkins: «Cancer evolution is mathematical – how random processes and epigenetics can explain why tumor cells shape-shift, metastasize and resist treatments»

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